каморка папыВлада
журнал Природа 1981-07 текст-10
Меню сайта

Поиск

Статистика

Друзья

· RSS 19.11.2017, 16:56

скачать журнал

<- предыдущая страница следующая ->

Фармакология
«Природа», 1981, № 7

Иммунофармакология — новое перспективное направление современной фармакологии
И. Е. Ковалев

Игорь Ефимович Ковалев, доктор медицинских наук, профессор, руководит отделом иммунофармакологии Межведомственного центра по биологическим испытаниям химических соединений. Область научных интересов: поиск новых лекарственных препаратов, регулирующих иммунологические реакции организма, получение антител к низкомолекулярным физиологически активным веществам и использование их в биологии и в медицине, разработка общей теории иммунитета.

Иммунофармакология — наука совсем молодая, она возникла немногим более 20 лет назад на стыке двух научных дисциплин: фармакологии, одной из самых древних наук на Земле, и сравнительно молодой, но бурно развивающейся иммунологии.
О том, как образовалась новая наука, какие проблемы она сегодня решает, каковы ее успехи и ближайшие перспективы, мы попытаемся рассказать в этой статье.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПРОБЛЕМЫ ТКАНЕВОЙ НЕСОВМЕСТИМОСТИ
Последняя четверть века ознаменована чрезвычайно стремительным развитием неинфекционной иммунологии. Ее успехи, открывшие широкие перспективы для самых различных направлений медицины и биологии, не могли не привлечь внимания фармакологов, которые, с одной стороны, увидели возможность использовать иммунологические принципы и методы в фармакологии, а, с другой,— применить достижения молекулярной иммунологии для решения многих иммунологических проблем.
В 60-е годы возникла новая наука — трансплантология, которая поставила перед медиками и биологами ряд сложных задач, главная из которых — проблема преодоления тканевой несовместимости (несовместимости определенных антигенов, находящихся на поверхности клеток). Так как механизм этой несовместимости иммунологический, то, естественно, начались поиски веществ, угнетающих иммунологическую атаку реципиента против трансплантата — так называемых иммунодепрессантов. Первым средством, предложенным для задержки отторжения трансплантатов органов и тканей, было хорошо известное ранее противолейкозное лекарство 6-меркаптопурин. Вскоре был найден его более эффектный аналог — имуран. Затем для иммунодепрессии стали применять кортикостероиды, алкилирующие и некоторые другие вещества. Однако до сих пор проблема специфического подавления иммунитета при трансплантации остается нерешенной. Барьер тканевой несовместимости, воздвигаемый эволюцией миллионы лет, оказался слишком высок, а действие иммунодепрессантов слишком примитивным: они тотально угнетают иммунитет, а отнюдь не только те иммунные реакции, которые направлены на отторжение трансплантата. При иммунодепрессивной терапии страдает также и противоинфекционный иммунитет: организм оказывается беззащитным против вирусов, бактерий. Нарушается так называемый иммунологический надзор за появлением в организме злокачественных клеток.
Можно ли повысить специфичность действия иммунодепрессантов? Можно ли заставить их блокировать лишь те иммунологические реакции, которые направлены только против пересаженной ткани? Были сделаны попытки транспортировать иммунодепрессанты в клетки, ответственные за иммунную реакцию на конкретный антиген, присоединив эти препараты тем или иным способом к этому антигену. Однако такой путь пока не привел к успеху. Расчет был сделан на то, что указанным способом будут поражены лишь клоны иммунокомпетентных клеток, распознающих конкретный антиген. Но оказалось, что все обстоит не так просто.
Встает вопрос — реальна ли задача преодоления тканевого барьера? Только применением одних иммунодепрессантов эта задача, по-видимому, не может быть решена. Однако в сочетании с другими биологическими мероприятиями ее решение может быть значительно облегчено. Прежде всего необходим тщательный подбор пары донор — реципиент, имеющий наименьшие отличия по трансплантационным антигенам. С учетом этого в настоящее время произведены десятки тысяч пересадок почек, позволивших спасти людей от неминуемой гибели. Без иммунодепрессантов вряд ли это было бы возможным.
Зададим себе следующий вопрос: как «чувствует» себя пересаженная ткань, находящаяся в чужеродном для нее клеточном и гуморальном окружении. Представим себе такую фантастическую ситуацию, что иммунологический конфликт ликвидирован тем или иным способом и реакция отторжения полностью отсутствует. Достаточно ли этого для того, чтобы пересаженная ткань «чувствовала» себя так же, как и в собственном организме, из которого ее извлекли. Нам кажется, что даже если иммунологический конфликт между хозяином и трансплантатом будет полностью ликвидирован, то все равно проблема несовместимости не будет решена полностью. И вот почему.
Недавно нами высказана новая гипотеза, согласно которой тканевая несовместимость может проявляться не только на общеизвестном иммунологическом уровне, но и на метаболическом 1. Эта гипотеза базируется на доказанных различными авторами положениях, что интенсивность и качество деятельности различных ферментных систем, метаболизирующих химические соединения, генетически детерминирована и существенно варьирует у людей и у различных линий животных. Эта проблема широко обсуждается на страницах журналов биохимического и фармакологического профиля, однако менее известна иммунологам. Установлено, например, что у мышей линии C57BL/6 введение полициклических углеводородов индуцирует синтез соответствующего цитохрома Р-450, а у мышей линии DBA/2 этот фермент не синтезируется. При скрещивании этих линий показано, что способность к индукции наследуется по доминантному типу. Сейчас известно, что этот признак характеризуется простым аутосомным доминантным распределением; при этом в локусе Ah генома находится доминантный аллель Ah-b (носитель — мыши линии С57-BL/6) и рецессивный аллель Ah-d (носитель — мыши DBA/2). К настоящему времени более чем у 30 линий мышей изучена способность к индукции на полициклические углеводороды. Среди них две трети оказались чувствительными и одна треть, подобно мышам линии DBA/2, нечувствительными. Подобные исследования проведены не только на животных, но и на людях. В 1973 г. Келлерманн и соавторы2 показали, что по тесту индукции монооксигеназной активности полициклическими углеводородами в лимфоцитах, люди делятся на три группы. Авторы интерпретировали такое распределение как проявление функции двух аллелей (высокой и низкой активности), действующих в одном генетическом локусе Ah. Принадлежность к той или иной группе, как оказалось, имеет чрезвычайно важное значение для устойчивости организма к некоторым химическим соединениям. Например, «фактор риска» развития бронхогенной карциномы у людей, интенсивно отвечающих на индуктор, оказался в 36 раз больше, чем у низкоотвечающих. Сейчас полагают, что локус Ah служит генетическим маркером рака.
1 Ковалев И. Е. Тезисы докладов III Всесоюзного симпозиума «Раннее проявление тканевой несовместимости». М., 1979, с. 47—48.
2 Kellermann G., Shaw C. R., Luyten-Kellermann M. New Engl. J. Med., 1973, v. 289, p. 934.
По тесту активности фермента N-ацетилтрансферазы, осуществляющего ацетилирование ароматических аминов, популяция людей делится на «быстрых» и «медленных» ацетиляторов. Оказалось, что медленное ацетилирование представляет собой простой менделевский рецессивный признак; а быстрое ацетилирование — доминантный признак. Наследственные проявления показывают, что медленные ацетиляторы являются гомозиготами (rr) для аутосомального рецессивного гена (r), а быстрые инактиваторы — или гомозиготами (RR), или гетерозиготами (Rr) для доминантного гена (R). Был проведен ряд исследований для определения процента медленных ацетиляторов в популяциях различного расового и географического происхождения. Оказалось, что частота медленно ацетилирующего фенотипа широко варьирует в различных частях света — от 5% у канадских эскимосов до 83% у египтян. В группах европейского происхождения около половины индивидов были медленными ацетиляторами.
В опытах на животных продемонстрирована роль генотипа в реакциях организма на самые различные химические соединения (хлордиазепоксид, аминазин, фенамин, некоторые наркотические вещества, алкоголь, дитилин, дифенин и другие). Линии мышей (C57BL/6 и DBA/2), противоположные по способности метаболизировать полициклические ароматические углеводороды, имели разную реакцию на морфин: при этом у мышей линии C57BL/6 в мозжечке содержание циклического гуанозинмонофосфата увеличивалось, а у мышей линии DBA/2 — снижалось. Мыши линии DBA/2 были абсолютно устойчивы не только к действию морфина, но и других наркотических аналгетиков. У этих же мышей обнаружены существенные различия в активности ферментов, осуществляющих синтез и метаболизм медиатора нервных импульсов ацетилхолина. Мыши линии C57BL/6 по реакции на алкоголь считаются «пьющими», a DBA/2 — «непьющими». Таких примеров генетически детерминированных особенностей метаболических процессов у разных других линий мышей достаточно много.
Известные иммунологи Дж. Снелл, Ж. Доссе и С. Нэтенсон считают, что «любые иммуногенетические системы являются биологическими маркерами»3. Сейчас накоплено достаточно много данных, свидетельствующих, что антигены тканевой совместимости — это маркеры различных заболеваний. Показана корреляция между антигенами тканевой совместимости и такими болезнями, как лейкоз, анкилозирующий спондилит, кожные болезни, кишечные заболевания, сахарный диабет, системная красная волчанка, рассеянный склероз и многие другие. Самым ярким примером связи между системой трансплантационных антигенов (система HLA) и болезнями, несомненно, служит ассоциация между анкилозирующим спондилитом (неподвижность в позвоночнике) и антигеном В27: до 96% больных имеют антиген В27, в то время как в контрольной популяции частота его не превышает 3—7%. Степень корреляции поразительна! Нужно помнить, конечно, что генетически детерминирована не сама болезнь, а особенности активности различных ферментов, которые способствуют развитию патологии.
3 Снелл Дж., Доссе Ж., Нэтенсон С. Совместимость тканей. М.: Мир, 1979, с. 351.
Генетические различия в активности цитохромов Р-450 (качественные и количественные) определяют различия в метаболизме стероидных гормонов, холестерина, жирных кислот, простагландинов, гормона тироксина и других важнейших молекул — регуляторов жизнедеятельности отдельных клеток и организма в целом. Отмечены генетически обусловленные различия в рецепторной организации клеток. Показано, что метаболизм стероидов у мышей ассоциирован с Н-2-локусом гистосовместимости (совместимости тканей), контролирующим отторжение трансплантатов.
Итак, действительно есть все основания, чтобы согласиться с мнениями Нобелевских лауреатов 1980 г. Дж. Снелла и Ж. Доссе, что любые иммуногенетические системы являются биологическими маркерами, маркерами, как мы считаем, ферментативных реакций. Трансплантационные различия, выявляемые иммунологическими тестами, являются лишь видимой частью айсберга, а его большая часть, охватывающая различные метаболические системы, находится пока в скрытой от исследователя части. По-видимому, иммунологические механизмы стоят на страже ферментативной, метаболической уникальности организма. Мы полагаем, что ферментативные, медиаторные, гормональные, рецепторные и другие системы клеток донора в организме реципиента работают по собственному генетически детерминированному «образцу», который не совпадает с регуляторными характеристиками реципиента. Организм и пересаженная ткань будут работать в несогласованном режиме. Однако в обычных условиях при нормальной работе иммунной системы метаболическая несовместимость, вероятно, не успевает проявиться в достаточной степени. Тем не менее она, по-видимому, возможна в том случае, когда факторы окружающей среды (фармакологические препараты, промышленные вещества), обладающие иммунодепрессивным действием, стойко нарушают, например, и работу микросомальных ферментов в определенных клетках. Такие клетки перестают подчиняться регуляторным сигналам организма. Это может привести к развитию патологии, в которой заложена метаболическая несовместимость, например к образованию злокачественных опухолей 4.
4 Ковалев И. Е. Нарушение системы микросомальных оксидаз со смешанной функцией в клетках-предшественниках — возможный общий механизм возникновения злокачественных опухолей.— В сб.: Проблемы исследования и производства новых лекарственных средств. Каунас, 1979, с. 73.
Иммунодепрессивные свойства фармакологических препаратов интересуют исследователей не только с точки зрения трансплантации, но и с токсикологической позиции. Это и понятно. Ведь иммунодепрессивное действие, сопутствующее основному лечебному эффекту, может способствовать развитию инфекционных заболеваний или ухудшить их течение, привести к нарушению иммунохимического гомеостаза организма, ослабить его противоопухолевые потенции. Многие психотропные, противосудорожные, сердечно-сосудистые лекарства и некоторые антибиотики могут ослаблять иммунитет. Однако пока эти средства применяют без учета их иммунодепрессивных побочных свойств. Сейчас уже назрела необходимость исследовать не только канцерогенное, мутагенное, токсическое и другие действия лекарств, но и их иммунодепрессивные свойства.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ИММУНОСТИМУЛЯТОРЫ
В последние 10—15 лет резко возрос интерес к фармакологическим веществам, оказывающим иммуностимулирующее влияние. Злокачественные опухолевые клетки имеют на своей поверхности необычные для данного организма антигены, на которые может развиваться иммунологическая реакция, ведущая к уничтожению этих несущих гибель клеток. Так, например, Нобелевский лауреат Ф. Бернет, предложивший клонально-селекционную концепцию иммунитета, говорил следующее: «Пролиферирующие опухоли имеют новые определимые антигены. Если иммунный ответ эффективен, они могут и не вызывать никаких клинических или морфологических признаков. Это как раз то, что должно произойти при наличии иммунологического надзора». Бернет полагал, что в организме постоянно появляются потенциально злокачественные клетки, но они, вернее, их необычные для организма антигены, распознаются, и такие клетки разрушаются лимфоцитами; «если бы это было не так, рак был бы инфекционным заболеванием»5 . Итак, это еще один пример тому, что антигены — маркеры определенного типа обмена веществ в опухолевых клетках, существенно отличающегося от нормального.
5 Бернет Ф. Клеточная иммунология. М.: Мир, 1971, с. 479.
На основе изложенной точки зрения сейчас интенсивно разрабатывают способы иммунотерапии злокачественных опухолей, дополняющие практически исчерпавшую свои возможности химиотерапию. Появился новый термин «химиоиммунотерапия», отражающий комбинацию фармакологического и иммунологического методов лечения. Интересно, что одним из основоположников химиотерапии и иммунотерапии можно считать Пауля Эрлиха. Он первый предположил присутствие в злокачественных клетках особых антигенов и тем самым создал теоретический и экспериментальный фундамент для иммунотерапии.
Сейчас уже ясно, что цель применения иммуностимуляторов при злокачественных опухолевых заболеваниях — не только усилить ослабленную реакцию отторжения опухолевых клеток, но и исправить очень крупный дефект цитостатической терапии — выраженную иммунодепрессию. В качестве иммуностимуляторов используют определенные вытяжки или высокоочищенные продукты из бактерий (например, БЦЖ). Ведется поиск и низкомолекулярных синтетических фармакологических веществ, обладающих иммуностимулирующими свойствами.
Не только онкологи, но и другие специалисты-медики интересуются иммуностимуляторами. Их применяют при инфекционных заболеваниях, при коллагенозах (например, при системной красной волчанке), при иммунодефицитных состояниях. Но пока еще рано подводить какой-либо итог практической ценности иммуностимуляторов в медицине. Это направление только начало интенсивно развиваться.
Еще в начале нашего века было установлено, что определенные вытяжки из тимуса проявляют иммунотропную активность и некоторые из них стимулируют иммунитет. Однако потребовалось много времени, чтобы выделить и химически охарактеризовать тимусные иммуностимулирующие факторы. По своей химической природе они оказались полипептидами. Эти факторы, присутствующие в тимусе и в сыворотке крови, служат регуляторами дифференцировки Т-лимфоцитов. В настоящее время синтезированы аналоги тимусных факторов, которые по своим иммунофармакологическим свойствам идентичны естественным. Новые синтетические фармакологические препараты — аналоги естественных тимусных факторов — могут найти широкое применение как высокоспецифические средства при лечении иммунодефицитных синдромов, хронических инфекций, связанных с нарушением функции Т-лимфоцитов, и в онкологии.

АНТИТЕЛА К ЛЕКАРСТВАМ И ДРУГИМ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫМ ВЕЩЕСТВАМ
Огромных успехов достигла иммунофармакология в получении антител к различным низкомолекулярным соединениям и использовании их в медицине и экспериментальной фармакологии.
Как известно, большинство лекарств составляют низкомолекулярные органические соединения, которые не обладают антигенными свойствами, т. е. при парэнтеральном (минуя желудочно-кишечный тракт) введении они в отличие от макромолекулярных антигенов, как правило, не образуют антител. Однако их можно заставить индуцировать синтез специфических антител, если присоединить их к макромолекулярному носителю (например, к белку) при помощи ковалентной связи. Такая возможность была открыта в начале XX в. одним из основоположников иммунохимии, дважды лауреатом Нобелевской премии Карлом Ландштейнером, впервые синтезировавшим и изучившим так называемые искусственные и конъюгированные антигены. Входящие в состав таких конъюгированных антигенов низкомолекулярные органические соединения, составляющие антигенную детерминанту, получили название гаптены (от греч. (LПТО — присоединять). Огромную роль в развитии иммунофармакологии сыграли работы Ландштейнера, в которых он разработал методические принципы определения антител к низкомолекулярным веществам. Популярный теперь радиоиммунный метод — это не что иное, как модификация классического теста Ландштейнера с использованием изотопов. Сейчас настало время широкой практической реализации принципов и методов, открытых Ландштейнером. В последние 10 лет в разных странах, в том числе и в нашей стране, разработан синтез конъюгированных антигенов для получения антител к самым разнообразным биологически активным соединениям, и в том числе к лекарствам.
В последние годы особый интерес вызывают антитела, нейтрализующие экзогенные (т. е. попадающие извне) и эндогенные (собственные) биологически активные соединения в организме. Иммунизируя животных конъюгированными антигенами, содержащими в качестве гаптенных групп психотропные средства (морфин, люминал, веронал, аминазин, галлюциногены и др.), можно существенно повысить устойчивость к токсическим дозам этих препаратов. Иными словами, животное или человека можно сделать невосприимчивым к тому или иному токсическому веществу точно так же, как это ранее делалось в отношении инфекционных начал. На смену иммунологической защиты от инфекции приходит иммунологическая защита от вредных химических соединений. В настоящее время разрабатывается иммунологическая защита от канцерогенов, мутагенов, тератогенов, наркотиков, различных метаболических ядов и лекарств в случае их передозировки. Токсические эффекты химических веществ можно ослабить не только активной иммунизацией, но и пассивной, т. е. вводя в организм соответствующую антисыворотку (сыворотку, содержащую антитела) или ее гамма-глобулиновую фракцию. Принцип действия антител при этом прост. Циркулируя в крови, они специфически связывают поступающие фармакологические вещества и препятствуют их попаданию в клетки-мишени. Антитела к наркотикам не только увеличивают устойчивость организма к токсическим дозам, но и подавляют стремление к потреблению наркотиков. Таким образом, открываются новые возможности не только для высокоспецифической профилактики и терапии отравлений, но и для борьбы с наркоманией. В. последние годы научились получать антитела, специфически реагирующие с холинорецепторами и адренорецепторами. При изучении биологической активности антител к холинорецептору, в организме и в модельных системах показана способность таких антител препятствовать действию медиатора ацетилхолина, например, на уровне нервно-мышечной передачи импульсов. При этом развивается паралич — мышцы перестают сокращаться. Антитела к холинорецепторам были обнаружены при миастении — болезни, характеризующейся слабостью и патологической утомляемостью поперечнополосатых мышц.
Сегодня стало очевидным, что антитела к нейротропным агентам и их рецепторам можно достаточно широко применять в экспериментальных исследованиях и в клинике. Формируется новое направление — нейроиммунофармакология.
Антитела способны дезактивизировать биологически активные соединения, действующие не только на центральную нервную систему, но и на периферии. Классическим примером могут служить опыты по изучению детоксицирующих свойств антител к известному сердечному средству дигоксину. Такие антитела не только препятствуют проникновению дигоксина в миокард и развитию соответствующих фармакологических эффектов, но и могут удалять данный сердечный гликозид из клеток. С помощью антител можно легко снять у животных уже развившуюся дигоксиновую интоксикацию. Антитела к дигоксину позволяют быстро восстановить сердечную деятельность у больных после отравления этим препаратом. Никаких других способов быстрой специфической нейтрализации этого лекарства в организме, как известно, не существует.
Антитела к некоторым эндогенным веществам могут стать незаменимым инструментом для выяснения молекулярного механизма действия лекарств. Например, изучая механизм действия известного лекарства резерпина с помощью антител к серотонину, удалось выяснить роль этого биогенного амина в терапевтическом эффекте резерпина. Аналогичным образом можно изучать механизмы различных физиологических реакций, в которых участвуют медиаторы, гормоны, простагландины и другие молекулы.
В последние годы разработали чрезвычайно эффективный метод предупреждения беременности с помощью антител к хорионическому гонадотропину. Человеческий хорионический гонадотропин — гликопротеиновый гормон, синтезируется на очень ранней стадии беременности, как правило, на 6—8-й день со дня оплодотворения яйцеклетки, и способствует функционированию желтого тела. На основании физиологической роли хорионического гонадотропина предположили, что выведение его из организма или нейтрализация его биологического действия приведет к прерыванию беременности. В настоящее время исследователи США, Индии и некоторых других стран успешно развивают этот новый метод контрацепции. Вначале для выработки антител у женщин использовали хорионический гонадотропин, ковалентно связанный с остатками сульфаниловой кислоты. Затем для иммунизации стали применять В-субъединицу гормона, ковалентно связанную со столбнячным токсином или с гемоцианином. К настоящему времени с помощью активной иммунизации женщин получают длительный противозачаточный эффект без каких-либо побочных отрицательных явлений для организма.

СОПРЯЖЕННАЯ ФУНКЦИЯ МОНООКСИГЕНАЗНОЙ И ИММУНОЛОГИЧЕСКОЙ СИСТЕМ — ФУНДАМЕНТАЛЬНАЯ ПРОБЛЕМА ИММУНОФАРМАКОЛОГИИ
Говоря о химическом, а точнее об иммунохимическом, гомеостазе, напомним, что постоянство внутренней среды организма, помимо иммунной системы, эволюционно более молодой, обеспечивает общая для всего живого ферментативная система, находящаяся на внутриклеточных мембранах. Эти так называемые ферменты микросомального окисления, обладающие монооксигеназной (окислительной) активностью, участвуют в метаболизме различных чужеродных веществ (ксенобиотиков), превращая жирорастворимые соединения в водорастворимые и способствуя тем самым их выведению из организма. Главная роль среди монооксидазных ферментов принадлежит системе цитохромов Р-450, которая не только нейтрализует ксенобиотики, но и может активизировать некоторые из них. По мнению специалистов, работающих в области микросомального окисления, в виде множественных форм цитохромов Р-450 природа создала ферментативную систему, способную успешно защищать живые организмы как от многих уже синтезированных токсических веществ, так и от тех, которые могут быть изготовлены в будущем. Абсолютно то же самое независимо говорили и о системе иммунитета, распознающей самые различные антигены. По мнению Ф. Бернета, «в организме лабораторных животных легко образуются антитела против таких веществ, с которыми никогда в процессе эволюции ни один живой организм не встречался, например с такой структурой, как молекула, состоящая из синтетического полипептида и динитрофенильной группы»6. Эта аналогия представляется нам не случайным совпадением, а закономерностью, изучение которой может сыграть исключительно важную роль в дальнейшем прогрессе молекулярной иммунологии. Пока совершенно неясно, как иммунная система распознает бесчисленное количество антигенов. Вполне реально, что система ферментов, в состав которых входят множественные формы цитохрома Р-450, различающая бесчисленное количество ксенобиотиков, может иметь самое непосредственное отношение к иммунологическому распознаванию.
6 Вернет Ф. Целостность организма и иммунитет. М.: Мир, 1964, с. 64.
В силу определенных причин два типа ксенобиотиков — низкомолекулярные и высокомолекулярные — в свое время стали объектом исследований пока еще мало связанных областей науки — биохимической фармакологии (для низкомолекулярных агентов) и иммунологии (для высокомолекулярных агентов). Биохимики достаточно хорошо изучили ферментные системы, превращающие низкомолекулярные чужеродные вещества, а иммунологи получили обширные сведения о судьбе высокомолекулярных ксенобиотиков — антигенов — в организме. Однако попытки объединить эти две группы данных, проанализировать их под единым углом зрения были сделаны только в самое последнее время. В 1977 г. впервые была изложена иммунофармакологическая концепция7, согласно которой система иммунитета составляет часть общей адаптационной системы организма, метаболизирующей чужеродные химические соединения и определенные вещества эндогенного происхождения. Эта гипотеза была развита в серии последующих работ, а в 1979 г. в США опубликована обширная статья Д. Неберта 8, поддерживающая основные положения концепции. Монооксигеназная и иммунологическая системы имеют поразительное сходство по ряду функциональных характеристик, а также функциональную взаимосвязь. Оказалось, что между иммунологической реактивностью и активностью цитохрома Р-450 при определенных условиях существует обратная зависимость: так различные индукторы синтеза цитохрома Р-450 (люми-
нал, полициклические ароматические углеводороды, ДДТ, дифенин, рифампицин, бензодиазепины и др.) подавляют иммунологическую активность и, наоборот, стимуляторы иммунитета тормозят работу монооксигеназной системы. Чрезвычайно интересное функциональное взаимодействие монооксигеназной системы и иммунологических механизмов заключается еще и в том, что организм при помощи цитохрома Р-450 синтезирует естественные конъюгированные антигены, подобные искусственным конъюгированным антигенам Ландштейнера, соединяя ковалентной связью самые разнообразные химические соединения, метаболизируемые в клетке, с собственными макромолекулами этих клеток (например, с белками). Образующиеся естественные конъюгированные антигены, в которых то или иное соединение играет роль гаптенов, взаимодействуя с иммунологической системой, индуцируют синтез специфических антител, нейтрализующих данное конкретное соединение и препятствующих его действию на клетки. Таким образом, иммунологический механизм нейтрализации химических соединений дополняет метаболический ферментативный.
7 Ковалев И. Е. Химико-фармацевт. журн., 1977, № 12, с. 3.
8 Nebert D. W. Molecular and cellular biochem., 1979, v. 27, p. 27.
Известно несколько групп химических соединений, которые в результате окисления цитохромом Р-450 могут превращаться в высоко реакционноспособные метаболиты (например, эпоксиды), которые прочно связываются с макромолекулами клетки и нарушают ее функцию. Такие соединения обладают высокой канцерогенной и цитотоксической активностью. Однако в организме имеются механизмы, препятствующие развитию таких патологических процессов, как цитотоксичность, канцерогенез и др. Это прежде всего превращение появившихся токсичных экпокси-соединений в безопасные дигидродиолы с помощью фермента эпоксидгидразы (быстрая реакция). Если переход токсичных эпоксидов в дигидродиолы по какой-то причине снижен, вступает в действие иммунологическая реакция на конъюгированные антигены, образовавшиеся при помощи цитохрома Р-450 (медленная реакция). Разовьется рак или нет у того или иного человека, зависит от сбалансированности и эффективности всех трех основных механизмов нейтрализации химических соединений. Особо опасная ситуация будет в том случае, если интенсивность образования эпоксидов (активность цитохрома Р-450) очень высокая, а интенсивность их нейтрализации (активность эпоксидгидратазы) — низкая. Она может еще более усугубляться, если ослаблен иммунитет. В случае высокой эффективности эпоксидгидратазы опасность значительно уменьшается. Показано, что все эти механизмы генетически детерминированы и по своей интенсивности могут значительно изменяться у отдельных людей.
Кроме того, их активность может меняться под влиянием внешних и внутренних факторов. Поэтому рак развивается отнюдь не у всех людей, соприкасающихся с канцерогенами внешней среды или канцерогенами, образующимися в самом организме в результате метаболизма некоторых жирорастворимых веществ (например, холестерина), а у тех лишь, у которых нарушены механизмы их нейтрализации. При определенных генетически детерминированных характеристиках этих механизмов такие нарушения легче вызываются самыми разнообразными факторами: вирусами, ультрафиолетовым облучением, введением различных исходно неканцерогенных химических соединений (в том числе и лекарств), ионизирующей радиацией, гормональными сдвигами и многими другими. Все эти многочисленные факторы являются лишь содействующими, а причина злокачественной опухолевой болезни может сводиться к генетически детерминированной недостаточности защитных механизмов организма. Аналогичная ситуация недавно показана для другого также тяжелого и в ряде случаев смертельного заболевания — для системной красной волчанки. Больные системной красной волчанкой относятся к так называемым медленным ацетиляторам (у них замедлен процесс ацетилирования некоторых химических веществ). Все факторы, еще более ослабляющие ацетилирование, способствуют развитию этого тяжелейшего заболевания. Уместно напомнить, что ацетилирование — это еще один тип нейтрализации эндогенных и экзогенных соединений в организме, дополняющий монооксигеназную нейтрализацию, но работающий в отношении более узкого круга соединений.
В связи с изложенным открываются принципиально новые пути к изучению рака, выработки профилактических мероприятий и терапии. Сейчас проблема рака переходит на качественно новый уровень, который открывает большие перспективы. Главная задача, которая сейчас должна стоять перед иммунофармакологами, работающими в области онкологии,— это разработка методов по определению индивидуальных метаболических характеристик у людей и в зависимости от этих характеристик медикаментозной регуляции трех основных механизмов нейтрализации опасных соединений. К сожалению, в рамках данной статьи мы не можем более подробно останавливаться на новых идеях и экспериментальных клинических фактах, которые были индуцированы работами на стыке онкологии и иммунофармакологии.
До недавнего времени иммунология и фармакология развивались самостоятельными путями. Сейчас же их развитие достигло такого высокого уровня, при котором не могла не возникнуть новая область науки — иммунофармакология. Как хорошо известно, новые идеи и открытия чаще всего возникают на границе смежных наук. Такая тенденция совершенно четко прослеживается и в иммунофармакологии.

Схема синтеза конъюгированного антигена.

Механизмы нейтрализации химических соединении в организме.


<- предыдущая страница следующая ->


Copyright MyCorp © 2017
Конструктор сайтов - uCoz